腺相关病毒（AAV）基因疗法领域近期动作频频。近期，福泰制药表示，将停止使用AAV作为基因治疗载体的研究。无独有偶，强生也于近日宣布其眼病AAV基因疗法bota-vec（botaretigene sparoparvovec）在Ⅲ期临床试验未达主要终点，患者在通过虚拟迷宫的视觉导航能力的改善中未能达到预期目标。近年来，包括百健、辉瑞、罗氏和武田在内的几家大型制药公司都削减了AAV基因疗法的研究。如何看待这一赛道的未来？
充满挑战但未放弃
尽管bota-vec未达主要终点，但强生宣称试验结果在视网膜敏感度等次要指标上趋势积极，在试验的几个次要终点上显示出改善。具体来看，此次Ⅲ期试验共招募了95名患者，其中58名患者接受了单次低剂量或高剂量的bota-vec治疗，其中有22名在两个或更多终点上显示出改善，而对照组中没有患者出现改善。
bota-vec是一种基于AAV载体的基因替代疗法，其治疗机制为通过病毒载体将具有正常功能的视网膜色素变性GTP酶调节因子（RPGR）基因递送至患者视网膜组织。该疗法专门针对X连锁视网膜色素变性（XLRP）这一罕见遗传性眼病展开研究，XLRP是RP（视网膜色素变性）的一种遗传类型，即X连锁隐性遗传。该病主要患者为男性，由RPGR基因突变引起，导致视网膜光感受器细胞进行性退化。患者通常在青少年期出现夜盲症等早期症状，随着感光细胞不可逆损伤，最终可能在40岁左右发展为完全失明。
此疗法最初由强生与遗传医学生物技术公司MeiraGTx合作开发。在强生引进之前，已被FDA授予了快速通道资格和孤儿药资格。2020年，bota-vec的Ⅰ/Ⅱ期试验6个月数据公布：中期数据显示，低剂量和中等剂量的bota-vec耐受性良好，患者视力有显著改善。
2023年12月，强生斥资高达4.15亿美元收购了该项目的全部权利。就bota-vec达成了商业供应和技术转让协议。不过河源华锋，本次折戟并未让强生放弃，其表示仍计划推进相关研究。
四个原因不容忽视
此次的失利，加之今年3月，Sarepta公司的基因疗法Elevidys出现首例治疗相关死亡病例，给AAV治疗蒙上了一层阴影。
强生虽未披露具体的原因，但笔者认为有几个方面的原因不容忽视：
1.bota-vec使用截短的RPGR蛋白，针对外周视力修复，而基因疗法需突破“部分修复”思维，转向更全面的功能重建。例如，全长蛋白的表达可能需结合视网膜细胞微环境调控，而非单纯依赖基因替代。
2.bota-vec的高剂量组中，53%患者出现治疗相关不良事件（如眼部炎症），暴露了AAV载体在剂量控制、免疫原性及长期表达稳定性上可能存在的技术瓶颈。未来可探索新型载体（如脂质纳米颗粒或双AAV系统）或基因编辑工具（如碱基编辑），以降低剂量需求并提升安全性。国内如锦蓝基因的双AAV载体试验已在此方向布局。
3.该Ⅲ期试验以“虚拟迷宫导航能力”为主要终点。虚拟迷宫，指由计算机生成的三维迷宫环境，受试者需要通过视觉线索（如墙壁纹理、路径标记、目标位置）在虚拟空间中完成导航任务。该方式常用于评估受试者的视觉感知、空间认知能力或导航能力。但该指标是否稳妥、全面还有待进一步确定。
4.患者分层的精细化可能存在一定不足。个体化基因治疗需结合基因诊断与突变特异性载体设计。
曙光仍存期待进步
AAV疗法暂布乌云，但曙光仍存。例如，诺华针对脊髓性肌萎缩症的AAV基因药物Zolgensma，在2021年实现了约13.51亿美元的销售额，2025年第一季度销售额为3.27亿美元，成为首款该类别的重磅药物。
国内方面，今年2月，中因科技与FDA就其自主研发的结晶样视网膜变性AAV疗法ZVS101e注射液的国际多中心Ⅲ期临床试验方案达成一致。根据方案，中因科技将在美国、日本、欧盟及亚太地区同步开展注册性临床试验。
4月，信念医药的1类新药波哌达可基注射液于今年4月获NMPA批准上市，用于治疗血友病B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症）成年患者。这是国内首个获批上市的AAV基因治疗药物河源华锋，也是首个针对罕见病的基因治疗药物。
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